由于脂肪族亚胺容易水解和二聚，通过脂肪族亚胺的脱氢反应合成α,β-不饱和亚胺具有较大的挑战性。近日，合作，开发了一种钯催化脱氢合成α,β-不饱和亚胺的方法，该方法拥有非常良好的收率和优异的立体选择性。反应原位生成亚胺中间体，随后在钯催化剂作用下发生快速脱氢过程；这种策略有效地避免了脂肪族亚胺中间体的过渡积累。有必要注意一下的是，通过氟化和脱氢反应相结合的两步策略，可以从简单脂肪族胺出发，快速构建多官能化的α,β-不饱和亚胺。相关研究成果发表于Nature Communications，论文的共同第一作者为
在过去的几十年间，通过C(sp3)–H脱氢反应，人们合成了一系列α,β-不饱和结构。这些结构片段中包含极化双键、吸电子基团和烯丙基C–H键，具有多个潜在反应位点，易发生各种加成和周环反应，是一类重要的合成子。到目前为止，脂肪族醛/酮，以及酸性较弱的腈、酯、酰胺和羧酸的脱氢反应均已取得了较大进展；然而，脂肪族亚胺的脱氢反应尚未报道，根本原因在于脂肪族亚胺化合物自身容易水解或者二聚。尽管通过α,β-不饱和醛与胺类化合物的缩合也能够得到α,β-不饱和亚胺，但是该类方法需要较为复杂的前体和多步转化。考虑到α,β-不饱和亚胺在许多C–C/N成键反应中的广泛应用，寻找有效合成结构多样α,β-不饱和亚胺的方法是一项非常有意义的研究。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。
首先，作者使用N-氟磺酰胺1作为模型底物探索了催化体系的最优反应条件。最终发现在催化量的醋酸钯和双齿膦配体DPEPhos作用下，苯醌作为氧化剂，醋酸作为添加剂，70°C反应下15分钟，以优异的收率得到相应的α,β-不饱和亚胺2。该实验简单易操作、条件温和，还可以暴露在空气中进行。反应中除了钯催化剂和配体的关键影响之外，氧化剂苯醌的选择对于提高产率也是很重要，是因为N-氟磺酰胺自身也能够充当氧化剂，从而造成不必要的消耗。
在得到最优的反应条件后，作者对底物范围进行了探索。具有环状或链状烷基的N-氟磺酰胺均能以中等至较好的产率转化为相应的α,β-不饱和亚胺。反应可以兼容各种官能团，包括不饱和碳碳键、酯、酰胺、烷基醚、硅基醚和卤素原子等，为后续进一步的合成转化提供了把手。该反应还可以在羰基存在的情况下选择性地进行脱氢反应，并没有观察到竞争的α,β-不饱和羰基结构。此外，C3处的叔碳中心的位阻对脱氢反应有一定的影响，以中等产率得到α,β-二取代的不饱和亚胺。值得一提的是，仲酰胺衍生的N-氟磺酰胺不可以进行脱氢反应，大部分底物被回收。
为了展示该方法在复杂生物活性分子后期修饰中的应用潜力，我们对衍生自天然产物和药物分子的几种氮氟底物进行了研究。从结果来看，由石胆酸、亚油酸、酮洛芬、布洛芬、豆甾醇和塞来昔布制备的N-氟磺酰胺都可以顺利地进行脱氢反应，以良好产率制备所需的α,β-不饱和亚胺。
所获得的α,β-不饱和亚胺能够很好地充当多功能合成子，可以衍生化为多种结构的含氮化合物；并且从α,β-不饱和亚胺31出发，经过六步转化，我们最终合成了天然生物碱(±)-alloyohimbane。充分展示了该方法学的实用性。
作者对反应机理进行了详细的研究，同时与东北师范大学关威教授合作，结合理论计算揭示了一个涉及N-氟磺酰胺的氧化协同消除、互变异构、亚胺的α-金属化和β-H消除的Pd(0)/Pd(II)催化循环过程。
图7 密度泛函理论计算得出的Pd(0)/Pd(II)催化循环的吉布斯自由能剖面
总之，作者发展了一种钯催化N-氟磺酰胺脱氢制备α,β-不饱和亚胺的新方法。该反应通过N-氟磺酰胺氧化协同H-F消除过程快速构建亚胺中间体，然后在钯催化剂和苯醌联合作用下对所得亚胺中间体进行脱氢，最终得到结构多样的α,β-不饱和亚胺。反应官能团兼容性较好，甚至包括存在竞争反应的羰基类化合物。克级规模制备，复杂生物活性分子的后期修饰，以及(±)-alloyohimbane的合成，表明该策略在制药领域有着一定的应用前景。
傅俊凯，江西樟树人。2010年在兰州大学化学基地班获得学士学位（导师：厍学功教授），之后进入北京大学化学与分子工程学院攻读有机化学博士学位（导师：杨震教授）。2015年博士毕业之后，进入美国伊利诺伊大学香槟分校化学系David Sarlah课题组从事博士后研究工作。2016年底加入东北师范大学化学院有机化学专业，副教授，博士生导师。2021年晋升为教授。主要研究方向为氮自由基化学和碳碳偶联反应，在J. Am. Chem. Soc., Chem, Nat. Comm.等杂志上发表论文30余篇。已获得国家自然科学基金青年（2017）和面上项目（2019，2023），以及吉林省优秀青年基金（2023）等资助。
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